Contraceptivo oral.
Yaz® Flex (drospirenona 3mg + clatrato de etinilestradiol betaciclodextrina 0,02mg) é apresentado na forma de comprimidos revestidos em cartucho contendo 1 blister com 30 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO
Cada comprimido revestido contém 3mg de drospirenona e 0,02mg de etinilestradiol (equivalente a 0,173mg de clatrato de etinilestradiol betaciclodextrina).
Excipientes: lactose monoidratada, amido, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho.
1. INDICAÇÃO
Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocorticoide e antiandrogênico que beneficiam também as mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas.
Tratamento de acne vulgaris moderada em mulheres que buscam proteção contraceptiva.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez. Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano1. O índice de falha pode aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são tomados incorretamente1, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.
• Estudos Clínicos para Contracepção
A eficácia contraceptiva e a segurança de Yaz® Flex foram avaliadas em dois estudos multicêntricos abertos para avaliar o registro de Yaz® Flex. A confiabilidade contraceptiva foi analisada utilizando-se dois métodos diferentes, o índice de Pearl (PI) e a análise na tabela de vida.
O primeiro estudo pivotal A40196 foi um estudo randomizado, grupo paralelo para avaliar o padrão de sangramento, eficácia contraceptiva e segurança do regime de Yaz® Flex (Yaz® Flex, Yaz® Extend e Yaz®) em 1.067 mulheres entre 18 e 35 anos de idade. Este estudo foi conduzido na Europa e no Canadá. As mulheres do grupo Yaz® Flex (grupo A) foram orientadas a agendar seus períodos de sangramento por privação entre os dias 25 e 120 do ciclo na ocorrência de sangramentos intracíclicos. O regime de dose do grupo de Yaz® Extend (grupo B) consistiu de 120 dias de ingestão sem interrupção, independente da ocorrência (não intencional) de episódios de sangramento. O grupo de Yaz® (grupo C) ingeriu 24 dias de comprimidos ativos seguidos por 4 comprimidos placebo. Esse foi um estudo de dois anos. O primeiro ano com o compromisso da randomização dos grupos paralelos e o segundo foi um período de extensão no qual todas as pacientes que continuaram, receberam Yaz® Flex. O índice de Pearl (PI) foi calculado no grupo Yaz® Flex em ambos os anos, totalizando 1.268 mulheres/ano de exposição. O índice de Pearl não ajustado foi 0,63 com um intervalo de confiança 95% de 1,24, baseado em 8 gestações. O índice de Pearl ajustado foi 0,59 com um intervalo de confiança 95% de 1,22. A probabilidade de gravidez foi calculada usando estimativa por Kaplan Meier. A estimativa por Kaplan Meier após um ano de tratamento com Yaz® Flex foi 1,4%, a probabilidade de proteção contraceptiva foi 98,58% com um intervalo de confiança 95% de (0,9709; 0,9931)2.
O segundo estudo pivotal (A48294) foi um estudo de 3 braços, controlado que avaliou a eficácia e a segurança da posologia de Yaz® Flex em 1.864 mulheres com idades entre 18 e 45 anos. O estudo foi conduzido nos Estados Unidos. O grupo de Yaz® Extend (Grupo B) no estudo A40196 foi substituído pelo grupo de estudo de posologia Yaz® Stop&Go. O regime de posologia de Yaz® Stop&Go é similar a posologia de Yaz® Flex (Grupo A) exceto pelas mulheres terem permissão de programar seus sangramentos por privação a qualquer momento entre os dias 25 e 120 do ciclo de tomada independente da ocorrência do sangramento intracíclico. O Índice de Pearl não ajustado (PIu) para Yaz® Flex foi estimado como 1,65, com intervalo de confiança 95% de 2,64, baseado em 17 gestações e na exposição de 1.032 mulheres por ano. O Índice de Pearl não ajustado (PIu) para os dois regimes flexíveis estendidos do estudo A48294 reunidos resultou em um PIu estimado de 1,92 com um intervalo de confiança 95% de 2,98, baseado em 23 gestações e na exposição de 1195 mulheres por ano, considerando a exposição para ambos como sendo, 14 dias após a última dose do medicamento em estudo e 4 dias após a última data do medicamento em estudo3.
A probabilidade de gravidez foi calculada utilizando o método de estimativa Kaplan Meier, a estimativa da taxa cumulativa de falha foi de 1,63% (95% IC: 1,01, 2,61), indicando uma probabilidade de proteção contraceptiva de 98,4%, Para as populações agrupadas Yaz® Flex/Yaz® Stop&Go, foi de 1,83% (95% IC: 1,21, 2,75), e a probabilidade de proteção 98,2%3.
O cálculo o índice de Pearl ajustado (PIa) baseou-se em gestações que não puderam ser atribuídas a falhas da usuária (identificadas como falhas de método). Além disso, o cálculo do índice de Pearl ajustado (PIa) baseou-se em ciclos de tratamento compatíveis, isto é, apenas nos indivíduos sem grandes desvios do protocolo. O PIa para o tratamento com Yaz® Flex foi de 5,36 (intervalo de confiança 95% [2,93; 8,99]), baseado em 14 gestações e em uma exposição de 261 mulheres por ano, considerando a exposição para ambos como sendo 14 dias após a última dose do medicamento em estudo e 4 dias após a última data do medicamento em estudo3.
Um estudo multicêntrico aberto, randomizado, paralelo comparando Yaz® Flex com Yaz®, demonstrou que o regime flexível, quando usado para alcançar o máximo de intervalo sem sangramento, foi capaz de reduzir o número total de dias de sangramento menstrual por ano de uma média de 66 dias (Yaz®), para uma média de 41 dias (Yaz® Flex)2.
Um estudo multicêntrico aberto, randomizado, paralelo comparando Yaz® Flex com Yaz®, demonstrou que mulheres que utilizam regime flexível para programar ativamente seus períodos sem sangramento menstrual durante a fase flexível de ingestão puderam reduzir o número total de dias de sangramento por ano de uma média de 52 dias (Yaz®), para uma média de 40 dias3.
Em um estudo de inibição da ovulação de 3 ciclos comparando Yaz® com um COC contendo 3 mg de drospirenona / 0,020 mg de etinilestradiol em um regime convencional de 21 dias, o regime de 24 dias de Yaz® foi associado a maior supressão do desenvolvimento folicular. Após a introdução intencional de erros de dosagem durante o terceiro ciclo de tratamento, uma maior proporção de mulheres no regime de 21 dias apresentou atividade ovariana, incluindo ovulações de escape, em comparação com as mulheres que tomaram Yaz®4.
Um grande estudo coorte, prospectivo, comparativo, não intervencional americano em usuárias de COC, identificou Índice de Pearl de uso típico para Yaz® que foi estatisticamente e significativamente menor quando comparado ao índice de Pearl de todos os outros COCs neste estudo. Estes resultados indicam que Yaz® tem maior eficácia contraceptiva sob condições médicas de rotina, comparado a outros COCs5.
Além da ação contraceptiva, os COCs apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso.
Além da ação contraceptiva, a drospirenona apresenta outras propriedades benéficas: atividade antimineralocorticoide6-11, que pode prevenir o ganho de peso e outros sintomas causados pela retenção de líquido11-13, contrapõe-se à retenção de sódio relacionada ao estrogênio10, 11, proporcionando tolerabilidade muito boa11, 13 e efeitos positivos na síndrome pré-menstrual (SPM)13. Em combinação com o etinilestradiol, a drospirenona exibe um perfil lipídico favorável caracterizado pelo aumento do HDL11, 13. A drospirenona exerce atividade antiandrogênica6, 7, 14 produzindo efeito positivo sobre a pele, reduzindo as lesões acneicas e a produção sebácea15. Além disso, a drospirenona não se contrapõe ao aumento das globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG)16-18 induzido pelo etinilestradiol, o que auxilia a ligação e a inativação dos andrógenos endógenos.
A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide e antiglicocorticoide. Isto, em conjunto com suas propriedades antimineralocorticoide e antiandrogênica, lhe confere um perfil bioquímico e farmacológico muito similar ao do hormônio natural progesterona. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05mg de etinilestradiol) têm demonstrado diminuir a incidência de cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, doença benigna da mama, e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais combinados de dose mais baixa14.
• Estudos Clínicos para Acne
Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, randomizados, controlados com placebo, 889 pacientes com idade entre 14 e 45 anos, com acne moderada receberam Yaz® ou placebo durante 6 ciclos de 28 dias. Os endpoints primários de eficácia foram a porcentagem de alteração das lesões inflamatórias, das lesões não-inflamatórias, do total de lesões e a porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (ISGA) no 15° dia do 6° ciclo, como apresentado na tabela a seguir22-28:
• Segurança
Estudos de segurança pós-autorização (PASS)7, 19 demonstrou que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio ( < 0,05mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano em não usuárias de COCs e não grávidas7. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto7, 20, 21.
O risco aumentado de TEV associado ao uso de COC é atribuído ao componente estrogênico. Ainda há discussões científicas referentes a qualquer efeito modulador do componente progestogênico dos COCs sob o risco de TEV. Estudos epidemiológicos que compararam o risco de TEV associado ao uso de etinilestradiol / drospirenona ao risco do uso de COCs contendo levonorgestrel relataram resultados que variam de sem diferença no risco a aumento de três vezes no risco. A maioria dos estudos investigou o Yasmin®20.
Referências Bibliográficas
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3. Clinical Research Report A48294 - Protocol 311642: A multicenter, open-label, three-arm, active-controlled study to assess the efficacy and safety of the oral contraceptive SH T00186D (0.02 mg ethinyl estradiol as betadex clathrate and 3 mg drospirenone) in two flexible extended regimens and a conventional regimen of Yaz in 1756 healthy females for 1 year, January 2010.
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14. Fuhrmann U, Krattenmacher R, Slater EP, Fritzemeier KH. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: antiandrogenic potential and biochemical profile. Contraception 1996;54:243-251.
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mg (as Beta-Cyclodextrin Clathrate) for 6 Treatment Cycles in Women with Moderate Acne Vulgaris - Amendment 1, November 2005.
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Yaz® Flex é um COC com regime estendido flexível baseado no COC convencional Yaz®, por esta razão, o regime contínuo mínimo de ingestão dos comprimidos é de 24 dias e a duração do período de pausa sem a ingestão de comprimidos é de 4 dias.
• Farmacodinâmica
O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical.
Yaz® Flex age pela supressão das gonadotropinas, inibindo a secreção do hormônio folículo-estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH). Embora o mecanismo primário desta ação seja a inibição da ovulação, outros efeitos incluem mudanças no cervix e muco cervical (retardando assim o transporte do esperma). A drospirenona tem um perfil farmacológico muito parecido com a progesterona natural. Além de suas propriedades progestogênicas, antimineralocorticoide e antiandrogênica, a drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide e antiglicocorticoide.
• Farmacocinética
- Drospirenona
Absorção
A drospirenona é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral. Os níveis séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 38 ng/mL, são alcançados cerca de 1 a 2 horas após a ingestão de dose única. Sua biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85%. A ingestão de alimentos não influiu na biodisponibilidade da drospirenona quando comparada com a ingestão do fármaco com estômago vazio.
Distribuição
Após administração oral, os níveis séricos de drospirenona diminuem em duas fases que são caracterizadas por tempos de meias-vida de 1,6 ± 0,7 horas e 27,0 ± 7,5 horas, respectivamente. A drospirenona liga-se à albumina sérica e não à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina transportadora de corticosteroides (CBG). Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação da drospirenona às proteínas séricas. A média do volume aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolismo
A drospirenona é extensivamente metabolizada após administração oral. No plasma, seus principais metabólitos são a forma ácida da drospirenona, formada pela abertura do anel de lactona, e o 4,5-diidro-drospirenona-3-sulfato, formado pela redução e subsequente sulfatação. A drospirenona está também sujeita ao metabolismo oxidativo catalisado pelo CYP 3A4.
Eliminação
A taxa de depuração metabólica da drospirenona no soro é de 1,5 ± 0,2mL/min/kg. A drospirenona é excretada somente em pequenas quantidades na forma inalterada. Seus metabólitos são eliminados com as fezes e urina na proporção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de eliminação dos metabólitos pela urina e fezes é de cerca de 40 horas.
Condições no estado de equilíbrio
Durante um ciclo de tratamento, a concentração sérica máxima da drospirenona no estado de equilíbrio de cerca de 70 ng/mL é alcançada após aproximadamente 7 a 14 dias de uso. Como consequência da razão entre o tempo de meia-vida terminal e o intervalo de dose, os níveis séricos de drospirenona acumulam-se em um fator de aproximadamente 2 a 3.
Populações especiais
- Efeito na disfunção renal: os níveis séricos da drospirenona no estado de equilíbrio, em mulheres com alteração renal leve (depuração de creatinina CLcr, 50 a 80mL/min), foram comparáveis aos níveis em mulheres com função renal normal (CLcr, > 80mL/min). Os níveis séricos da drospirenona foram em média 37% mais elevados em mulheres com alteração renal moderada (CLcr, 30 a 50mL/min) comparado aos níveis em mulheres com função renal normal. O uso de drospirenona foi bem tolerado em todos os grupos e não mostrou qualquer efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.
- Efeito na disfunção hepática: em mulheres com alteração hepática moderada, (Child-Pugh B) os perfis de tempo / concentração sérica média da drospirenona foram comparáveis àqueles em mulheres com função hepática normal, durante as fases de absorção/distribuição, com valores similares de Cmax. A meia-vida terminal média da drospirenona foi 1,8 vezes maior nas voluntárias com alteração hepática moderada do que nas voluntárias com função hepática normal.
Uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) foi verificada nas voluntárias com alteração hepática moderada quando comparada àquelas com função hepática normal. A diminuição observada na depuração da drospirenona em voluntárias com alteração hepática moderada, comparada às voluntárias normais, não se traduziu em qualquer diferença aparente nas concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias. Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor uma usuária à hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio, acima do limite superior da variação normal. Pode-se concluir que a drospirenona é bem tolerada em pacientes com alteração hepática leve ou moderada (Child-Pugh B).
- Grupos étnicos: o impacto de fatores étnicos na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol foi avaliado após administração de doses orais únicas e repetidas a mulheres jovens e saudáveis, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre mulheres japonesas e caucasianas não tiveram influência clinicamente relevante na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol.
- Etinilestradiol
Absorção
O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Picos de concentração sérica de aproximadamente 33 pg/mL são alcançados em 1 a 2 horas após administração oral única. A biodisponibilidade absoluta, como resultado da conjugação pré-sistêmica e metabolismo de primeira passagem, é de aproximadamente 60%. A ingestão concomitante de alimentos reduziu a biodisponibilidade do etinilestradiol em cerca de 25% dos indivíduos estudados, enquanto nenhuma alteração foi observada nos outros indivíduos.
Distribuição
Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases; a fase de disposição terminal é caracterizada por um tempo de meia-vida de aproximadamente 24 horas. O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de cerca de 5 l/kg.
Metabolismo
O etinilestradiol está sujeito a um significativo metabolismo de primeira passagem no intestino e no fígado. O etinilestradiol e seus metabólitos oxidativos são conjugados primariamente com glicuronídios ou sulfato. A taxa de depuração metabólica do etinilestradiol é de cerca de 5mL/min/kg.
Eliminação
O etinilestradiol não é significativamente eliminado na forma inalterada. Os metabólitos do etinilestradiol são eliminados na urina e bile na razão de 4:6. O tempo de meia-vida de eliminação do metabólito é de aproximadamente um dia.
Condições no estado de equilíbrio
As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de 24 dias de utilização e os níveis séricos de etinilestradiol acumulam-se por um fator de cerca de 1,5 a 2,3.
Populações especiais
- Efeito na disfunção renal: etinilestradiol isolado ou em combinação com drospirenona não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção renal.
- Efeito na disfunção hepática: etinilestradiol isolado ou em combinação com drospirenona não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção hepática.
• Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos obtidos através de estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução mostraram que não há risco especialmente relevante para humanos.
No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de determinados tecidos e tumores dependentes de hormônio.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença de qualquer uma das condições listadas abaixo. Se qualquer uma destas condições ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.
- presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos (como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio); ou de acidente vascular cerebral;
- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (p. ex.: episódio isquêmico transitório, angina pectoris);
- um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item "5. Advertências e Precauções");
- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;
- diabetes mellitus com alterações vasculares;
- doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;
- uso de medicamentos anti-virais de ação direta contendo ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir, e combinações desses (veja item "6. Interações Medicamentosas" e subitem "Outras Interações");
- insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda;
- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
- diagnóstico ou suspeita de neoplasias influenciadas por esteroides sexuais (p. ex., dos órgãos genitais ou das mamas);
- sangramento vagin*l não-diagnosticado;
- suspeita ou confirmação de gravidez;
- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada paciente individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento,
O risco do uso de Yaz® Flex no tratamento da acne só é justificável quando associado ao desejo do efeito contraceptivo, pois os benefícios no tratamento da acne isoladamente não superam os riscos de ocorrência de eventos tromboembólicos com o uso de COC.
• Distúrbios circulatórios
Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes vasculares cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.
O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo ou de outro COC. Dados de um grande estudo coorte, prospectivo, de 3 braços sugerem que este risco aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses de uso.
O risco geral de TEV em usuárias de contraceptivos orais combinados contendo estrogênio em baixa dose ( < 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao parto.
O TEV pode provocar risco para a vida da paciente ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos).
O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.
Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas em usuárias de COCs.
Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral na perna ou ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna afetada; descoloração ou hiperemia da pele da perna.
Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito inexplicável de dispneia ou taquipneia; tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; angina aguda que pode aumentar com a respiração profunda; sensação de ansiedade; tontura severa ou vertigem; batimento cardíaco rápido ou irregular. Alguns destes sintomas (por exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).
Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade, abdome agudo.
Sintomas de IM podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia para as costas, mandíbula, garganta, braços, estômago; saciedade, indigestão ou sensação de asfixia; sudorese, náuseas, vômitos ou tontura; fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia; batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.
Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.
O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator de risco individual mais grave. Este risco aumentado pode ser maior que um simples risco cumulativo de fatores. Um COC não deve ser prescrito em caso de uma avaliação risco-benefício negativa (veja item "4. Contraindicações").
O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral, aumenta com:
- idade;
- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2);
- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;
- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em casos de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não reiniciá-lo até duas semanas após a recuperação completa;
- tabagismo (com o consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);
- dislipoproteinemia;
- hipertensão;
- enxaqueca;
- valvopatia;
- fibrilação atrial.
Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese do tromboembolismo venoso.
Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para informações sobre gravidez e lactação veja subitem "Gravidez e lactação" no item "5. Advertências e Precauções").
Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia falciforme.
Um aumento da frequência ou da intensidade de enxaqueca durante o uso de COCs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento vascular cerebral.
Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA); hiper-hom*ocisteinemia; deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S; anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).
Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de baixa dose (menor que 0,05mg de etinilestradiol).
• Tumores
O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (Papiloma Vírus Humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo a controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos fatores que causam confusão, por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.
Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24) de câncer de mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias eventuais de COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.
Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal.
Tumores malignos podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.
• Outras condições
A capacidade de excretar potássio pode estar limitada em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo clínico, a ingestão de drospirenona não apresentou efeito sobre a concentração sérica de potássio em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Pode existir risco teórico de hipercalemia apenas em pacientes com insuficiência renal, cujo nível de potássio sérico antes do início do uso do COC encontre-se no limite superior da janela de referência, e que adicionalmente estejam utilizando medicamentos poupadores de potássio.
Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar da mesma, podem apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COCs. Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. O efeito antimineralocorticoide da drospirenona pode neutralizar o aumento da pressão arterial induzido pelo etinilestradiol, observado em mulheres normotensas que utilizam outros COCs. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, durante o uso de COC, é prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.
Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; Coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose.
Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema.
Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos valores normais. A
